华南地区药科大学陈亚东和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种相似的慢性高血压粘膜病，冲击约2-4%的世界人口数。银屑病可分为寻常DF银屑病、脓疱DF银屑病、红血球DF银屑病和关节炎DF银屑病。无论哪种类DF，其组织学和病理特征都与之涉及，仅限于血管上皮肝细胞不必要、生长持续性、比如说肝细胞分化，以及显着的淋巴肝细胞诱发，如T肝细胞、中都性粒肝细胞和淋巴肝细胞。与其他自身性疾病疟疾和高血压疟疾一样，银屑病复杂的发病机制立即了药物开发计划的多向性和多途径性。事实上，针对自身性疾病和炎症流程的生物核酸，比如说是Belimumab(Benlysta)，在病人诊疗多方面做显现出了重大贡献。尽管自身性疾病疟疾如类风湿性关节炎(RA)和持续性皮肤病(SLE)的疗程取得了重大进展，但仍然当务之急有效率的疗程。

NF-κB诱导丝氨酸(NIK,也称为MAP3K14)是一个重要的经典之中都NF-κB下游频谱传导中都TNF超家族相应配体的受体。NIK蛋白的内分泌导致许多自身性疾病疟疾和高血压疟疾的引发。虽然NIK分子结构药物对持续性皮肤病和毒素诱导的肾脏炎症和损伤的已经得不到很好的证实，但尚无NIK分子结构药物作为潜在的银屑病疗程方法的媒体报道。本论文媒体报道了将NIK分子结构作为疗程银屑病的类似物药物的发现与药效评估。

传奇色彩的NIK药物构造

基于构造的药物建筑设计

吲哚环己烷氟化物1是由安进公司开发计划的NIK药物，通过分析其晶体构造，发现溶剂的区的空间尺寸允许打开四氢吡咯环而接入重新取代基。因此，写作者将氟化物1作为Hit氟化物，为了让四氢吡咯N-、乙酰氮环化、引入亲水配体等构造建筑设计，得不到重新骨架分子12k，并继续进行时构造的优化。

SAR学术研究：

写作者首先对亲水配体进行时了省略，引入吗环己烷、、等配体，发现含有吗环己烷的氟化物12f对NIK具有最高的抑止活性。

在对准吗环己烷配体后，写作者又试着对烯丙基酯片段进行时优化，对准呋喃环的烯丙基酯能保持对NIK的最佳活性。

在以上二次构效亲密关系揭示后，写作者对氮并吡咯双环进行时了替换，结果暗示-NH-单元在螺栓结合模式下维持最佳的共价键相互作用。

写作者在J774腹腔淋巴肝细胞的一氧化氮(NO)生产抑止活性和对从肌肉组织分离的原代T肝细胞的抗增殖活性来比如说优选显现出的氟化物。这些数据暗示，氟化物12f是一种高效的抗炎的NIK药物，并进行时全面性的学术研究。

由于化后12f是混旋体，写作者对其进行时了手性拆分得不到氟化物22和23，而氟化物22对NIK的活性比23要强11倍近。

同时，写作者也在268种丝氨酸上比如说了氟化物12f的胺类，该氟化物胺类很强。

写作者评估了氟化物12f对BEAS-2B肝细胞分泌的IL-6和J774淋巴肝细胞涉及炎性遗传物质的理解。氟化物12f能显着地抑止IL-6的分泌，下降TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA高度。

最后，写作者全面性在体内揭示了氟化物12f对IMQ诱导的银屑病的药理作用。相比静态组，给药组减轻了摧残性红斑、疼痛、斑纹等皮炎表DF。而且，Elisa检验THFα和IL-17A显着下降，并呈现剂量依存亲密关系。

银屑病病变的不同之处是粘膜和背板组织肝细胞不必要增殖和淋巴肝细胞等淋巴肝细胞诱发。与静态组相比，给药组小鼠的粘膜Ki-67+肝细胞数量明显减少。免疫荧光图像暗示，给药组下降了粘膜淋巴肝细胞募集作用。

氟化物12f通过类似物NIK表现显现出剂量发挥作用抑止NF-κB渠道。静态组中都NIK下游的p52高度明显高于给药组，且存在剂量依赖亲密关系。写作者还发现了与NF-κB频谱渠道涉及遗传物质的理解,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在拓展中都关键作用。这些结果暗示,12f通过类似物NIK来通气NF-κB频谱渠道的激活，减轻粘膜和背板肝细胞增殖和淋巴肝细胞诱发。

总结：

在本学术研究中都，通过构造活性亲密关系学术研究，氟化物12f被检验为对268种野生DF丝氨酸具有高胺类的高效NIK药物。氟化物12f分别对淋巴肝细胞(J744)和肌肉组织T肝细胞产生的NO憎恶抑止和抗增殖活性。氟化物12f在PK性质和对LPS诱导的BEAS-2B肝细胞IL-6分泌的绕过控制能力多方面优于安进公司开发计划的已知NIK药物。这项工作为NIK药物的建筑设计和开发计划提供者了一个重新思路，并首次提显现出了将NIK药物作为疗程银屑病新方法的可能性。

参考文献：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.